Способность отличать «своих» от «чужих» у иммунной системы появилась около 450 миллионов лет назад — ещё до выхода позвоночных на сушу.

Появление системы распознавания чужеродного антигена в иммунной системе относительно эволюции позвоночных (рисунок авторов исследования).

Наш иммунитет является настолько сложной и удивительной системой, что вряд ли нынешняя Нобелевская премия по медицине станет последней из присуждённых за исследования иммунной системы. Но при всей невероятной сложности некоторые основные принципы работы иммунитета сформировались сотни миллионов лет назад и существуют в неизменном виде едва ли не с тех пор, когда общий предок всех позвоночных бороздил воды доисторического океана.

Группа учёных из медицинского центра National Jewish Health при Университете Колорадо (США) исследовала механизм, с помощью которого Т-лимфоцит узнаёт чужака. Т-клетки можно назвать стражами организма: именно они приглядывают за появлением чужеродных агентов, включают сигнал тревоги, а потом управляют ходом иммунной реакции.

Для распознавания инфекции на поверхности лимфоцитов есть целый набор белков-рецепторов. Но дело в том, что эти рецепторы не способны схватить свободноплавающую молекулу. Чтобы Т-клетка заподозрила что-то неладное, чужеродные молекулы должны быть ей представлены — иными словами, бактериальные или вирусные молекулы должны находиться в комплексе с другими белками, называемыми MHC (главным комплексом гистосовместимости). MHC-белки есть на поверхности всех клеток, и если клетка чем-то заражена, то MHC выставляет наружу попавший внутрь чужеродный материал. Только в таком виде он может быть распознан Т-лимфоцитами.

Таким образом, рецептор на поверхности Т-клетки должен одновременно узнавать «своих», то есть родную молекулу MHC, и «чужих» — неизвестный бактериальный белок, который к этому MHC прикреплён. Иммунитет решает эту дилемму виртуозно.

Т-рецептор случайно комбинируется из нескольких генетических фрагментов, которые в итоге образуют вариативную и консервативную части молекулы. Вариативная представлена почти бесконечным числом вариантов, которые могут распознать любой чужеродный агент. Консервативная часть отвечает за определение самого MHC-напарника.

Как Т-клетки учатся узнавать своих — большая и важная проблема в иммунологии. В 1971 году была выдвинута теория, по которой соответствующие генетические фрагменты являются результатом долгого эволюционного отбора. Потом появились данные, противоречащие этой гипотезе: было обнаружено, что незрелые Т-клетки проходят тренировку в тимусе, где среди них отбираются способные правильно узнать собственные клетки.

И вот теперь в журнале Immunity опубликована статья, в которой говорится о 450-миллионнолетнем возрасте пресловутых консервативных фрагментов Т-клеточных рецепторов. В их молекулах есть участок под названием CDR2, который в момент контакта с другой клеткой сближается с её собственной MHC-молекулой (за взаимодействие с чужеродным антигеном отвечают другие части молекулы рецептора).

По этому участку, СВR2, учёные сравнили ряд далеко не родственных между собой животных: человека, мышь, лягушку, форель и акулу. На первый взгляд, особого родства между их белками не оказалось: у них более или менее совпадали лишь меньше 30% последовательности аминокислот. Но при более внимательном рассмотрении оказалось, что две критичные аминокислоты, которые как раз и участвуют в непосредственном контакте с MHC-молекулой, остаются неизменными от акулы до человека.

Аналитические данные были подтверждены прямым экспериментом: мышиные клетки получали CDR2-участок из рецепторов форели, аулы и лягушки. И такой гибридный рецептор без всяких проблем выполнял свою функцию в клетке мыши, то есть распознавал чужие молекулы, прикреплённые к своим MHC-белкам.

Таким образом, заключают авторы, один из основных принципов работы иммунитета — распознавание чужеродного антигена в комплексе с представляющей его молекулой — оформился ещё у древнейшего предка всех позвоночных.

Возможно, эти результаты помогут решить проблему отторжения, которая доставляет столько проблем трансплантологам. Ведь причина отторжения заключается как раз в неспособности Т-клеточных рецепторов узнавать новые MHC-молекулы на клетках пересаженного органа.