Широкое использование цитологического скрининга привело к существенному снижению распространенности рака шейки матки (РШМ). Тем не менее, чувствительность цитологического исследования (ЦИ) в отношении внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) 3 степени и РШМ (CIN3+) остается недостаточной, что диктует необходимость частого выполнения повторных скрининговых тестов. Доказано, что причиной развития рака шейки матки являются некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ). В сравнении с традиционным ЦИ определение ДНК ВПЧ обладает большей чувствительностью, но несколько меньшей специфичностью. Более того, определение ДНК ВПЧ в большей степени стандартизировано в сравнении с ЦИ. Остается неустановленным, насколько определение ДНК ВПЧ способно улучшить результаты скрининга на предмет онкопатологии шейки матки. Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности двух методик скрининга на предмет онкопатологии шейки матки – комбинации определения ДНК ВПЧ с ЦИ и стандартного цитологического теста.

Методы и ход исследования.

Исследователи обобщили предварительные данные о пациентках, включенных в Амстердамское Популяционное Скрининговое Исследование. Исследование проводилось на основании национальной программы скрининга на РШМ, предусматривающей обследование всех женщин в возрасте 30 – 60 лет каждые пять лет. Были исключены пациентки с анамнезом внутриэпителиальной неоплазии шейки матки степени 2 и более (CIN2+), наличием патологических результатов ЦИ в течение предшествующих 2 лет, перенесшие операцию удаления матки и в возрасте 57 лет и старше. Включенные в исследование пациентки были произвольно разделены на две группы в соотношении 1:1 – на основную (ЦИ+определение ДНК ВПЧ) и контрольную (ЦИ). Определение ДНК ВПЧ и ЦИ проводились «слепым методом».

Взятие мазков для ЦИ осуществлялось по традиционной методике. В соответствии с используемой в Нидерландах классификацией, результаты ЦИ группировались как нормальные, пограничный либо незначительный дискариоз, умеренный либо более выраженный дискариоз.

Для определение ДНК ВПЧ применялась методика полимеразно-цепной реакции (ПЦР) с последующим иммуноферментным определением 14 наиболее значимых типов ВПЧ.
При нормальных результатах ЦИ и отрицательных результатах теста на ДНК ВПЧ повторный скрининг рекомендовался через 5 лет. В зависимости от результатов ЦИ и тестов на ДНК ВПЧ проводилось повторное обследование через 6 и 18 месяцев. При отрицательных результатах обследования через 18 месяцев рекомендовался повторный скрининг также через 5 лет.

В обеих группах в качестве референтного диагностического метода применялась кольпоскопия. Прицельная биопсия под контролем кольпоскопии производилась с целью гистологической верификации диагноза в подозрительном участке шейки матки в соответствии со стандартами, принятыми в Нидерландах. Результаты гистологического исследования классифицировались в соответствии с международными критериями как внутриэпителиальная неоплазия шейки матки 0, 1, 2 или 3 степени, или как инвазивный РШМ. Подтверждение гистологического диагноза CIN3+ осуществлялось независимо двумя морфологами, при этом оригинальное заключение совпадало с повтор¬ным в 97% случаев.

В качестве основной конечной точки принималось число случаев гистологически верифицированного диагноза CIN3+. В качестве вторичных конечных точек служили число CIN2+ и число случаев аденокарциномы, в том числе in situ.

Результаты.

В период с января 1999 г. по сентябрь 2002 г. в исследование было включено 44 938 женщин. На февраль 2007 г. у 18 403 пациенток период последующего наблюдения составил 6,5 лет и более (в среднем 7,2 года), что включало в себя два скрининговых исследования с интервалом в 5 лет, и возможное дополнительное обследование через 6 и 18 месяцев. После исключения 1 248 пациенток в окончательный анализ были включены 8 575 женщин основной группы и 8 580 – контрольной. Средний возраст обследованных составил 41,0 лет.

В сравнении с контрольной в основной группе при первичном обследовании было выявлено на 70% больше случаев CIN3+ (68/8575 и 40/8580, 95% доверительный интервал [ДИ] 15 – 151, р = 0,007), а при повторном исследовании на 55% (24/8413 и 54/8456, 95%ДИ 28 – 72%, р = 0,001) меньше случаев. В тоже время общее число случаев CIN3+ выявленное при первичном и повторном обследовании в обеих группах достоверно не различалось (соответственно, 92/8575 и 94/8580). Наибольшее количество выявленных случаев CIN3+ было выявлено в течение первого года от начала обследования. Увеличение частоты выявления CIN3+ было отмечено вновь на на 6 году после первичного обследования, что отражает 5–летний интервал между скрининговыми исследованиями.

При нормальных результатах ЦИ при первичном обследовании количество выявленных случаев CIN3+ было выше в основной группе (15 и 3; р = 0,005), в при повторном скрининге – в контрольной группе (20 и 48; р = 0,001).
В 3% (2 из 68) наблюдений в основной и в 8% (3 из 40) в контрольной группах во время первичного обследования был установлен диагноз CIN3+ при отрицательных результатах тестов на ДНК ВПЧ. У 70% (95%ДИ – 56 – 82%) пациенток контрольной группы CIN3+ была выявлена только при повторном скрининге.

Пятилетний совокупный риск развития CIN3+ составил 0,1% (95%ДИ — 0,1 – 0,2) в случае отри¬цательных результатов ЦИ и тестов на ДНК ВПЧ при первичном скрининге. В случаев отрицатель¬ных результатов ЦИ и при отсутствии тестирования на ДНК ВПЧ совокупный риск увеличивался до 0,8% (95%ДИ – 0.6 – 1,0). Если при первичном обследовании тесты на ДНК ВПЧ были отри¬цательными, то пятилетний совокупный риск развития CIN3+ составляет 0,2% (95%ДИ – 0,1 – 0,3).

На основании результатов первичного обследования пациентки основной группы достоверно чаще направлялись для проведения кольпоскопии (201 или 2,3% и 115 или 1,3%, р < 0,0001). Однако число случаев CIN3+ на одно направление на кольпоскопию было одинаково в обеих группах (33% и 32%; р = 0,90). Частота выполнения биопсии в обеих группах также достоверно не различа¬лась (68% и 72%; р = 0,40). При повторном скрининге в основной группе наоборот частота направ¬лений для проведения кольпоскопии была ниже, чем при первичном обследовании (87 или 1,3% и 201 или 2,3%, р < 0,0001), а также ниже чем при повторном скрининге в контрольной группе (87 или 1,3% и 129 или 1,9%, р = 0,003). Также, при повторном скрининге количество выявленных слу¬чаев CIN3+ на одну кольпоскопию было ниже в основной группе в сравнении с контрольной (25% и 40%, р = 0,03).

При проведении анализа в отношении CIN2+ резуль¬таты оказались сопоставимыми с данными о CIN3+. В частности, количество выявленных случаев CIN2+ составило на 56% (98/8575 и 63/8580, 95%ДИ 14 – 113; р = 0,006) выше в основной группе в сравнении с контрольной при первичном обследовании, а при последующем скрининге — на 47% (39/8413 и 74/8456, 95%ДИ 22 – 64, р = 0,001) ниже. При отрицательных результатах ЦИ получены достоверные различия в отношении выявления CIN2+ в основной и контрольной группах при пер¬вичном обследовании (соответственно, 29 и 7; р = 0,001) и при повторном скрининге (33 и 63; р = 0,002).

Выводы.

Применение тестирования на ДНК ВПЧ в программе скрининга на онкопатологию шейки матки способствует более ранней диагностике клинически значимых процессов. Комбинированное тестирование может быть основанием к увеличению временного интервала между скрининговыми обследованиями до минимум 6 лет, считают исследователи. Применение теста на ДНК ВПЧ не привело к существенному увеличению применения кольпоскопии в данном исследовании.

До настоящего времени не определен оптимальный скрининговый тест для раннего выявления онкопатологии шейки матки, в том числе неизвестно, насколько целесообразным может быть изолированное определение ДНК ВПЧ, отмечают авторы исследования. Кроме того, для широкого использования данного метода необходимо провести оценку его экономической эффективности.