Введение
Появление хинолоновых антибиотиков ведет свое начало с открытия в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина налидиксовой кислоты (рис. 1). На протяжении двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, с успехом использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Вторая волна развития хинолонов (1980–е гг.) связана с появлением фторированных соединений с более высокой активностью в отношении грамотрицательных, некоторых грамположительных бактерий и внутриклеточных микроорганизмов, обладающих улучшенной фармакокинетикой, наличием форм для парентерального введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) [1]. Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов в настоящее время делает невозможным их применение при большинстве инфекций дыхательных путей. Следующий этап развития хинолонов (1990–е гг.) связан с появлением ди– и трехфторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно Streptococcus pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данное качество обусловило название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, – относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацина, гареноксацин) поколениям хинолонов. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата – лево­флоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин.
«Респираторные» фторхинолоны высокоэффективны в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) (табл. 1), оказывают бактерицидное действие и обладают выраженным постантибиотическим эффектом, который в среднем равен 2 ч.
Все «респираторные» фторхинолоны имеют длительный период полувыведения, что позволяет принимать их 1 раз/сут., характеризуются высокой биодоступностью и быстрой абсорбцией. Антимикробное действие фторхинолонов зависит от создаваемых концентраций антибиотика, при этом наилучшим фармакодинамическим параметром, коррелирующим с эрадикацией бактерий, является отношении AUC (не связанной с белками фракции антибиотика) к МПК. Надежным предиктором эрадикации S. pneumoniae является отношение свободной AUC/МПК ≥ 25. У левофлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоксацина этот показатель составляет 40, 96 и 97–127 соответственно (табл. 2) [5,6].
«Респираторные» фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций.
Резистентность актуальных для инфекций дыхательных путей микроорганизмов к «респираторным» фторхинолонам во всем мире, за исключением ряда стран Юго–Восточной Азии, остается невысокой [7]. Так, в Европе более 97% штаммов S. pneumoniae чувствительны к «респираторным» фторхинолонам [8], а в России до настоящего времени было выделено лишь по одному штамму с умеренной резистентностью к лево­флоксацину и моксифлоксацину [9]. До настоящего времени в РФ не было выделено ни одного штамма H. influenzae, резистентного к «респираторным» фторхинолонам.
История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, что по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия возрастает и частота серьезных нежелательных явлений, что послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин и др.) [10]. В отношении левофлоксацина (Таваник) известно, что за период использования более чем у 300 млн пациентов во всем мире не было зафиксировано серьезных проблем с безопасностью. Напро­тив, для гемифлоксацина данная проблема является основной, так как в процессе его применения зарегистрировано появление кожной сыпи (макулопапулезной) при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. В этой связи не рекомендуется назначать препарат курсами более 7 дней. Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и принимающих антиаритмические препараты IА и III классов [11]. Кроме того, пока еще малый срок клинического применения препарата не позволяет в полной мере оценить безопасность его применения.
У левофлоксацина (Таваник) и моксифлоксацина есть лекарственные формы, как для перорального, так и для парентерального применения, что позволяет их использовать в режиме ступенчатой терапии, например у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. Гемифлоксацин доступен только лишь для перорального приема, что ограничивает его применение нетяжелыми формами заболевания.
Клиническое применение
«респираторных» фторхинолонов
Внебольничная пневмония
В этиологии ВП преимущественное значение имеет Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% случаев заболевания. «Атипичные» микроорганизмы – Chlamy­dophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila – ответственны за развитие 8–30% случаев ВП. К типичным возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, ответственные за 3–5% случаев ВП, реже встречаются случаи заболевания, ассоци­ируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии. У пациентов, госпитализированных в терапевтическое отделение, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю Chlamydophila и Mycoplasma pneumoniae суммарно приходится порядка 25%. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий [12].
Антибактериальная терапия ВП должна проводиться сразу после установления диагноза заболевания, задержка с началом антибиотикотерапии ведет к ухудшению прогноза заболевания. В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности.
При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителей ВП; высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента; приемлемый профиль безопасности; оптимальный режим дозирования (кратность приема не превышает 2 раз/сут., в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения); минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии ВП представлены на рисунке 2. Среди пациентов с нетяжелой ВП (лечение в амбулаторных условиях) выделяют 2 группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии. В первую группу включены пациенты без сопутствующих заболеваний, не принимавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты, т.е. пациенты без так называемых факторов риска терапевтической неудачи. В качестве средств выбора в данной ситуации рекомендуются амоксициллин или «современные» макролидные антибиотики. Макроли­дам следует отдавать предпочтение при непереносимости β–лактамных антибиотиков или при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae).
Во вторую группу включены пациенты, получавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты и больные сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела, курение). Учи­тывая вероятность участия в этиологии заболевания грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами антибиотикорезистентности), а также ко–инфекции, пациентам данной группы рекомендовано проведение комбинированной терапии – «защищенный» аминопенициллин + макролид. Также возможно применение «респираторных» фторхинолонов (Таваник, моксифлоксацин, гемифлоксацин).
У пациентов, госпитализированных в отделение общего профиля, рекомендуется проведение комбинированной терапии β–лактам + макролид, так как наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре. В случае неэффективности проводимой терапии, при наличии факторов риска антибиотикорезистентных микроорганизмов (пожилой возраст, сопутствующая патология, иммуносупрессия и пр.), пациенты с факторами риска грамотрицательных энтеробактерий, проводимое ранее лечение β–лактамными антибиотиками, пневмония у пациентов, проживающих в домах престарелых, целесообразно использование «респираторных» фторхинолонов в режиме ступенчатой терапии [13].
Больным с тяжелым течением заболевания рекомендуется проведение комбинированной терапии β–лактам в/в + макролид в/в, либо парентеральные формы «респираторных» фторхинолонов в комбинации с цефалоспоринами III–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим).
Наибольшие трудности при лечении ВП возникают в случае присутствия антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (^ роль S. aureus и семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в вышеуказанных ситуациях наиболее часто отмечаются неэффективность антибактериальной терапии, развитие осложнений заболевания, высокая летальность. Факторы риска лекарственноустойчивых/проблемных возбудителей внебольничной пневмонии представлены на рисунке 3. Стоит отметить, что, согласно имеющимся современным данным, клинически значимый уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину наблюдается у штаммов с МПК не менее 4 мг/л [14]. Важно, что, согласно результатам отдельных исследований, резистентность к макролидам и фторхинолонам (ципрофлоксацин) может быть причиной терапевтической неудачи, в то же время случаев неэффективности терапии ВП «новыми» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин), обусловленной антибиотикорезистентностью, не зарегистрировано.
В этой связи указанные ситуации требуют преимущественного назначения «респираторных» фторхинолонов. При наличии факторов риска P. aeruginosa препаратом выбора является левофлоксацин (Таваник).
Перспективы применения «респираторных» фторхинолонов связаны с рядом исследований, в которых было показано, что применение данных препаратов сопровождается меньшей, по сравнению с другими режимами антибиотикотерапии, неэффективностью лечения (табл. 3) [18,19]. Очевидно, что применение «респираторных» фторхинолонов обусловливает лучший исход заболевания за счет своей высокой активности в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae и L. pneumophila), а также вследствие выраженной антипневмококковой активности, включая лекарственноустойчивые штаммы данного микроорганизма [16]. В этом отношении интересными являются данные исследования, показавшего, что применение левофлоксацина у пациентов с тяжелой пневмококковой пневмонией сопровождается более коротким временем достижения клинической стабильности, чем антибактериальная терапия цефтриаксоном [17].
Обострение ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения, ввиду широкой распространенности с отчетливой тенденцией к увеличению числа больных и смертности. Важнейшим фактором, определяющим темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, а также качество жизни больных и величину экономических затрат является частота обострений [20,21]. Пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений в течение года, при этом в более чем половине случаев требуется лечение в условиях стационара.
В подавляющем числе случаев (75–80%) обострение ХОБЛ имеет инфекционную природу. Основными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis (табл. 1) [22,23]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [24,25]. Удельный вес «атипичных» возбудителей – M. pneumoniae и C. pneumoniae – в развитии обострений составляет порядка 5%. Порядка 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [26]. Чаще всего выявляют риновирусы – 20–25%, реже вирусы гриппа – 3–10%. Кроме всего прочего, доказано, что вирусная инфекция служит «проводником» развития обострения в более чем 50% случаев [27].
Тяжесть обострения ХОБЛ корреспондирует с типом инфекционного агента. У пациентов с легким обострением ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1 с – ОФВ1, частые обострения в течение года, курильщики) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobac­teriaceae [28,30]. В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P. aeruginosa. Факторами риска синегнойной инфекции являются выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 < 35%); бронхоэктатическая болезнь; хроническое гнойное отделяемое; предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты; недавняя госпитализация (продолжительность ≥ 2 дней в течение прошлых 90 дней); частое применение антибиотиков (≥ 4 курсов в течение года). Эмпирическая антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к различным классам антибиотиков. С учетом вышеперечисленных требований в лечении инфекционного обострения ХОБЛ применяются β–лактамные антибиотики, макролиды и «респираторные» фторхинолоны. Эволюция отношения к вышеперечисленным классам антибиотиков берет свое начало с мета–анализа, выполненного Siempos I. и соавт., 2007 [29], в ходе которого проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности использования макролидов, «респираторных» фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в терапии обострения ХОБЛ. В результате мета–анализа все перечисленные антибиотики продемонстрировали сравнимую клиническую эффективность, при этом было отмечено, что использование «респираторных» фторхинолонов характеризовалось более высокой микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов заболевания по сравнению с макролидами, тогда как прием амоксициллина/клавуланата сопровождался наиболее высокой частотой развития нежелательных явлений по сравнению с другими препаратами. Очевидно, что в настоящий момент времени наиболее важным критерием эффективности антибиотикотерапии при ХОБЛ является длительность периода между обострениями. С этой точки зрения, наибольшие перспективы связаны с применением именно «респираторных» фторхинолонов, что доказано в целом ряде клинических исследований [32–35]. Наличие у данной группы антибиотиков высокой бактерицидной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая лекарственноустойчивые штаммы S. pneumoniae, обеспечивает максимальную степень эрадикации возбудителей обострения ХОБЛ. Важной особенностью «респираторных» фторхинолонов является способность оказывать бактерицидное действие на покоящиеся формы бактерий, формирующих биопленки. Подобный эффект продемонстрирован в отношении H. influenzae и P. aeruginosa (для левофлоксацина) [31,36,37]. Отечественными экспертами [38] в настоящее время предлагается подход к ведению пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ, представленный на рисунке 4. Антибиотиками выбора у пациентов с прос­тым/неосложненным обострением ХОБЛ1 являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин) и цефуроксима аксетил. Напро­тив, в группе пациентов, переносящих осложненное обострение ХОБЛ2, рекомендуется применение «респираторных» фторхинолонов (Таваник, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторозащищенных пенициллинов. Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1< 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина [39,40]. Проблема комплаентности пациентов при лечении инфекций дыхательных путей Важной особенностью «респираторных» фторхинолонов является возможность их однократного в сутки приема, что обеспечивает высокую комплаентность пациентов. Известно, в том числе на примере лечения инфекций дыхательных путей, что наибольший комп­ла­енс наблюдается при однократном приеме антибиотика, напротив, более частый режим дозирования антибиотика ведет к нередким отклонениям от врачебных предписаний [41]. Возможность применения «респираторных» фторхинолонов короткими курсами (≤ 5 дней) при нетяжелой ВП, неосложненном обострении ХОБЛ также приводит к улучшению комплаентности пациентов [42]. 1 Нечастые (<4) обострения заболевания в течение 12 мес., возраст до 60 лет, отсутствие серьезной сопутствующей патологии, незначительные или умеренные нарушения бронхиальной проходимости – ОФВ1 ≥ 50% от должных значений. 2 Наличие ≥ 1 признака (возраст пациента ≥ 60 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких – ОФВ1< 50% от должных значений, и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний – сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печения и почек с нарушениями их функции и др. и/или ≥ 4 обострения в течение 12 мес., и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес., и/или использование системных глюкокортикостероидов или антибиотиков в предшествующие 3 мес.).

Литература
1. Anderson M.I., MacGowan A.P. Development of the quinolones. JАС 2003; 51 Suppl. S1: 1–11.
2. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J. Antimicrob. Chemother 2000; 46: 17–24.
3. Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L. et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microb Infect Dis 2001; 40: 51–57.
4. Koeth L.M., Jacobs M.R., Bajaksouzian S. et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin to other fluoroquinolones and non–quinolone agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in Unated States in 1999–2000. Intern J Antimicrob Agents 2002; 19: 33–37.
5. Davis S.L., Neuhauser M.M., McKinnon. Quinolones. Доступно на: www.antimicrobe.org
6. Zanel G.G., Noreddin A.M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new fluoroquinolones: focus on respiratory infections. Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 459–463.
7. Shams E., Evans M. Guide to Selection of Fluoroquinolones in Patients with Lower Respiratory Tract Infections. Drugs 2005; 65 (7): 949–991.
8. Jones M., Draghi D., Thornsberry C., Sahm D. A current perspective on S. pneumoniae and H. influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abst.rp.1629.
9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II. КМАХ 2006, №1 (т.8): 33–47.
10. Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicology Letters 2002; 127: 269–277.
11. Ball P., Mandell L., Patou G., et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety profile in context. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 421–429.
12. Чучалин А.Г. , Синопальников А.И. , Козлов Р.С. , Тюрин И.Е. , Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010.
13. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2007. №1 (Том 9). 4–19.
14. Feikin D.R., Schuchat A., Kolczak M., et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995–1997. Am J Public Health 2000; 90: 223–9.
15. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community–Acquired Pneumonia in Adults. Доступно на: http://www.thoracic.org/sections/publications/statements/pages/mtpi/idsaats–cap.html
16. Kays M.B., Smith D.W., Wack M.E. et al. Levofloxacin treatment failure in a patient with fluoroquinolone–resistant Streptococcus pneumoniae pneumonia. Pharmacotherapy 2002; 22: 395–399.
17. Calbo E., Alsina M., Rodriguez–Carballeira M., Lite J., Garau J. Systemic expression of cytokine production in patients with severe pneumococcal pneumonia: effects of treatment with a beta–lactam versus a fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2395–2402.
18. Menendez R., Torres A., Zalacain R., et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax 2004; 59: 960–5.
19. Arancibia F., Ewig S., Martinez J.A., et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community–acquired pneumonia: causes and prognostic implications. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 154–60.
20. Makris D., Moschandreas J., Damianaki A., et al. Exacerbations and lung function decline in COPD: new insights in current and ex–smokers. Respir Med 2007; 101: 1305–12.
21. Niewoehner D. Relation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations to FEV(1) – An Intricate Tango. Respiration 2009; 77(2): 229–35.
22. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Proceedings of the American Thoracic Society, 2004; 1: 109–4.
23. Murphy T., Parameswaran G. Moraxella catarrhalis, a human respiratory tract pathogen. Clin Infect Dis 2009; 49(1): 124–31.
24. Murphy T., Brauer A., Eschberger K., et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(8):853–60.
25. Donaldson G., Seemungal T., Bhowmik A., et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847–52.
26. De Serres G., Lampron N., La Forge J., et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. J Clin Virol 2009; 46(2):129–33.
27. Kherad O., Rutschmann O. Viral Infections as a Cause of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Exacerbation. Praxis 2010; 99(4): 235–240.
28. Lode H., Allewelt M., Balk S. et al. A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD. Infection 2007; 35: 143–9.
29. Siempos I., Dimopoulos G., Korbila I., Manta K., Falagas M. Macrolides, quinolones, and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta–analysis. Eur Respir J 2007; Доступно на: http://www.antibiotic.ru/print.php?sid=1538
30. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez–Lazo E. et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of CORD. Study Group of Bacterial Infection in CORD. Chest 1999; 116(1): 40–6.
31. Roveta S., Schito A., Marchese A., et al. Activity of moxifloxacin on biofilms produced in vitro by bacterial pathogens involved in acute exacerbations of chronic bronchitis. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 415–21.
32. Canut A., Mart?n–Herrero J.E., Labora A., Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 605–612.
33. Ruiz–Gonzalez A., Gimenez A., Gomez–Arbones X., et al. Open–label, randomized comparison trial of long–term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 2007; 12(1): 117–121.
34. Dvoretskii L., Dubrovskaia N., Grudinina S., с соавт. Levofloxacin and macrolides in chronic bronchitis exacerbation: comparative analysis of the treatment efficacy and nonrelapsing periods. Antib and chemoter 2007; 52(7–8): 21–31.
35. Wilson R., Schentag J.K., Ball P., Mandell I.A. Comparison of gemifloxacin and claritromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long–term clinical outcomes. Clin Terap 2002; 24: 639–52.
36. Kaji C., Watanabe K., Apicella M., Watanabe H. Antimicrobial effect of fluoroquinolones for the eradication of nontypeable Haemophilus influenzae isolates within biofilms. The Tohoku journal of experimental medicine 2008; 214(2):121–128.
37. Ishida H., Ishida Y., Kurosaka Y., et al. In vitro and in vivo activities of levofloxacin against biofilm–producing Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob agents and chemother 1998; 42(7):1641–1645.
38. Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.Г., Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Российские медицинские вести. 2006. XI (№1). 4–18.
39. Conte J., Jr., Golden J., McIver M., Little E., Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacodynamics of high–dose levofloxacin in subjects with chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Intern Jof antimicrob agents 2007; 30(5): 422–427.
40. Zuck P., Veyssier P., Brumpt I. Efficacy of levofloxacin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis in patients with risk factors. Revue de pneum clin 2004; 60: 269–277.
41. Kardas P. Comparison of patient compliance with once–dayly and twice–daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: result of a randomized trial. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 531–536.
42. Falagas M., Avgeri S., Matthaiou D., Dimopoulos G., Siempos I. Short– versus long–duration antimicrobial treatment for exacerbations of chronic bronchitis: a meta–analysis. J Antimicrob Chemother 2008; 62(3): 442–50.

Зайцев А.А., Синопальников А.И.
РМЖ