У большинства ВИЧ-инфицированных через какое-то время после заражения развивается выраженная клиническая картина заболевания. Это вызвано размножением вируса в клетках хозяина и нарушением работы иммунной системы после достижении определенной концентрации вируса в организме больного. В тоже время, хотя бы у одного из 300 ВИЧ-инфицированных СПИД так никогда и не развивается. Эта группа ВИЧ-инфицированных не нуждается в лечении, потому что в их организме размножение вируса подавлено.

«Как только я осознал клиническую значимость ВИЧ-инфицированных, организм которых способен контролировать развитие заболевания, то немедленно решил провести исследование. Чтобы обследовать достаточное число больных, мы обратились к врачам во всем мире. Целью проводимого исследования было выявление генетических особенностей ВИЧ-инфицированных, которые, несмотря на наличие в организме вируса, чувствуют себя удовлетворительно по сравнению с другими ВИЧ-инфицированными, у которых заболевание постепенно прогрессирует», — рассказывает руководитель исследования, профессор иммунологии Брюс Уолкер (Bruce Walker).

Выявление вариабельности генов

Уолкер и его коллеги исследовали образцы ДНК, полученные более чем от 900 ВИЧ-инфицированных, у которых не развивается СПИД, и сравнили их генетический код с генетическим кодом 2 600 ВИЧ-инфицированных, у которых СПИД развился. Для этого ученые использовали генетический метод исследования, который называется полногеномное ассоциативное исследование (genome-wide association study или GWAS). Метод направлен на выявление уникальных генетических полиморфизмов в генетическом годе обследуемых больных. Ученые обнаружили более 300 участков молекулы ДНК, которые контролируют активность ВИЧ в организме человека.

Все участки молекулы ДНК, контролирующие развитие ВИЧ-инфекции, располагались в участке генома, содержащего гены, кодирующие белки иммунной системы человека. Эти гены ответственны за образование в человеческом организме белков главного комплекса гистосовместимости или человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). С помощью регрессионного анализа ученые выявили четыре участка молекулы ДНК, имеющие наиболее сильную взаимосвязь с возникновением иммунитета к ВИЧ.

Однако применение только статистических методов исследования не доказывает, что иммунитет к развитию ВИЧ связан с особенностями строения именно этих участков молекулы ДНК. Ученые использовали специальные карты ДНК, составленные для генов главного комплекса гистосовместимости при проведении более раннего исследования генома больных сахарным диабетом [2]. У групп ВИЧ-инфицированных были выявлены различия в аминокислотной последовательности белка HLA-B, участвующего в работе иммунной системы. Ученые предположили, что именно эти аминокислоты в молекуле белка главного комплекса гистосовместимости контролируют течение ВИЧ-инфекции в организме человека.

«Из трех миллиардов нуклеотидов, составляющих человеческий геном, мы выявили несколько аминокислот, которые определяют конформацию белка HLA-B у ВИЧ-инфицированных, устойчивых к развитию заболевания. Оказалось, что геномы у обследуемых групп ВИЧ-инфицированных различаются между собой всего лишь по трем нуклеотидам», — рассказывает Уолкер.

Белок HLA-B играет ключевую роль в защите организма человека от вирусной инфекции. После внедрения вируса в клетку хозяина в ней начинают синтезироваться белки вируса. Белок HLA-B переносит небольшие фрагменты вирусного белка на поверхность мембраны инфицированной клетки. В результате на мембране пораженной клетки появляется маркер, который помогает клеткам иммунной системы – лимфоцитам – распознать ее среди других клеток, а затем уничтожить. Процесс переноса фрагментов вирусных белков на поверхность мембраны инфицированной клетки называется презентацией антигена. Пять из шести аминокислот, которые различались у изучаемых групп ВИЧ-инфицированных, располагались в области, отвечающей за соединение белка HLA-B с вирусным белком.

«В Южной Африке было проведено небольшое исследование [3], которое также показало взаимосвязь между белком HLA-B и иммунитетом к развитию ВИЧ. Это превращает белок HLA-B в самый важный белок в организме ВИЧ-инфицированных», — заключает один из руководителей Института Острых Инфекционных Заболеваний Оксфордского Университета (Institute of Emerging Infections), иммунолог Родни Филлипс (Rodney Phillips).

Механизм развития иммунитета

Изменения аминокислотной последовательности белка HLA-B у ВИЧ-инфицированных, устойчивых к развитию заболевания, обнаруженные учеными под руководством профессора Уолкера, влияют на процесс представления участков вирусного белка клеткам иммунной системы. Однако как именно замена аминокислот в молекуле белка HLA-B изменяет этот процесс у ВИЧ-инфицированных, остается не известным.

«Мы пытаемся установить механизм устойчивости некоторых ВИЧ-инфицированных к развитию болезни. Для получения ответа на поставленный вопрос предстоит провести большое число исследований. Другие исследования иммунного ответа человека на различные инфекционные агенты также подразумевают изучение аминокислот и областей связывания белками HLA чужеродных антигенов. Изменение конформации области белка HLA, участвующей в его соединении с фрагментом вирусного белка, вероятно, приводит к прикреплению к белку НLA другой пептидной последовательности вирусного белка. Это вызывает изменение конформации белка НLA, представляющего вирусный белок клеткам иммунной системы. В результате усиливается ответ иммунной системы на ВИЧ. Однако мы еще далеки от понимания обнаруженных особенностей белка HLA. Необходимо отметить, что именно полногеномное ассоциативное исследование позволило выявить особенности иммунного ответа у разных групп ВИЧ-инфицированных. Полученные результаты имеют большое значение для разработки вакцин против ВИЧ, потому что именно вакцины регулируют иммунный ответ. Надеюсь, результаты проведенного нами исследования помогут создать методы, оптимизирующие характер иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных. Если изменить конформацию участка связывания белка HLA-B с фрагментом белка ВИЧ, то, возможно, пептиды присоединяться в какой-то другой последовательности или изменится конформация белка HLA, соединенного с вирусным белком. В результате можно вызвать адекватный иммунный ответ организма инфицированного на вирус», — считает Уолкер.

Пройдет много времени до того момента, когда результаты этой работы будут использованы при разработке новых методов лечения ВИЧ-инфицированных или при создании вакцин, направленных против ВИЧ.

Тончайшие изменения пространственной структуры (конформации) поверхностного белка HLA-B, необходимого для презентации антигенов, обуславливают иммунитет к развитию ВИЧ.

Литература:
1. The International HIV Controllers Study Science doi:10.1126/science.1195271 (2010)
2. Brown, W.M. et al. Diabetes Obes. Metab. 11 (suppl. 1), 2-7 (2009)
3. Kiepiela, P. et al. Nature 432, 769-775 (2004)