Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из самых распространенных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. В Европе НПВП назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов поликлиники, а в стационаре их применяют у 20% больных. Действи­тель­но, боль, а также лихорадка, которые являются ведущими симптомами чрезвычайно широкого спектра заболеваний человека как воспалительной, так и невоспалительной природы, наиболее эффективно контролируются НПВП. По данным зарубежных и отечественных исследователей, проблема боли может иметь различную природу, но встречается достаточно часто в общеврачебной практике (табл. 1).
По данным российских исследований, распространенность хронических болевых синдромов (ХБС) среди взрослого населения крупного промышленного города составляет от 13,8 до 56,79% и основное место в их структуре занимают боли в спине и шее (56,7%), головные боли (41,2%), боли в животе (13,8%). Факторы, влияющие на распространенность ХБС: демографические (пол и возраст); социально–психологические (уровень образования, профессиональная занятость, гражданское состояние, уровень самооценки социального, материального и жилищного статуса). Показано, что головные боли, боли в шее и спине достоверно чаще отмечаются у лиц с начальным и средним образованием. Они чаще отмечаются у лиц с низкой самооценкой социального статуса, овдовевших и разведенных, а также при низкой удовлетворенности своими жилищными условиями. Патофизиологическая классификация боли представлена в таблице 2.
Экономические потери, связанные с лечением пациентов с хронической болью, очень велики. Так, экономические потери, связанные со снижением работоспособности только из–за хронической боли в спине, составляют 1230 и 773 долларов США в год для каждого пациента (мужчины и женщины соответственно). Боль представляет собой сложный субъективный феномен, включающий неприятные ощущения и эмоции, связанные с действительным или возможным повреждением болевых рецепторов тканей. Неприятные ощущения приводят к специфическому поведению больного, появлению вегетативных реакций, что позволяет врачу заключить, что пациент испытывает боль. Эмоциональ­ная же реакция больного вызывает страдания, которые в зависимости от длительности болевого ощущения имеют разную клиническую характеристику. С этой точки зрения боль разделяется на соматическую и висцеральную. Соматическая боль вызывается раздражением болевых рецепторов в костях, суставах и кожи. В случае висцеральных болевых ощущений различные патологические механизмы (механические повреждения, воспаление, рентгеновское облучение, токсичные вещества) раздражают болевые рецепторы в тканях внутренних ор­га­нов. Эти различия между висцеральной и соматической болью не всегда четко выражены, так как многие модели боли могут включать в себя несколько механизмов. Варианты интенсивности и длительности боли при различных заболеваниях приведены в таблице 3.
Бесспорно, что проблема боли – это междисциплинарная проблема, объединяющая достаточно большой круг нозологий, где боль является ведущим клиническим симптомом, а многообразие ее патофизиологических механизмов определяет показания для назначения широкого спектра лекарственных препаратов.
Стратегия обезболивающей терапии включает следующие мероприятия:
– выявить и устранить причину боли;
– предупредить возникновение хронической боли;
– помочь пациенту забыть о перенесенной боли, стараться рассеять страх ее возобновления.
Немедикаментозные методы терапии боли основаны на усилении работы антиноцицептивных систем организма: медитация, самогипноз, отвлечение внимания, юмор, психотерапия, обращение к духовной сфере, рукоделие, творчество. Выбор этих методов зависит от интересов пациента, состояния его здоровья.
Одно из ведущих мест в медикаментозной ликвидации проблемы боли занимают НПВП. Основное свойство НПВП заключается в подавлении или существенном снижении интенсивности воспалительного процесса, а также в отчетливом анальгезирующем и антипиретическом действии. Наиболее широко НПВП применяются при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, диффузных заболеваниях соединительной ткани, болезнях внесуставных мягких тканей, большой группы заболеваний, сопровождающихся болями в нижней части спины, при остеопорозе и других заболеваниях костей, сопровождающихся болями. В ревматологии НПВП являются основными симптом–модифицирующими препаратами для стартовой, краткосрочной и длительной терапии. В последнее время появились сообщения, что НПВП обладают не только симптоматическим действием, но и способны тормозить темпы прогрессирования некоторых заболеваний, например, анкилозирующего спондилита и остеоартроза. Распространенность ревматических за­болеваний суставов растет как во всем мире, так и в РФ. По данным Всемирной Организации Здраво­охра­нения (ВОЗ), тем или иным ревматическим заболеванием страдает в мире каждый десятый человек. За последние 15 лет, по данным НИИ ревматологии, показатель общей заболеваемости ревматическими заболеваниями вырос на 42%. В России ревматические заболевания занимают 2–е место по времени нетрудоспособности. Вот почему снижение этих показателей с помощью различных медицинских технологий, в том числе и использования НПВП, является актуальной проблемой.
В кардиологии НПВП применяются при воспалительных кардиопатиях и как средства профилактики тромбозов, в пред– и послеоперационном ведении больных при «малых» операций. Эффективны НПВП при головных болях, олигоменорее, абдоминалгиях, почечной колике, многих воспалительных процессах, сопровождающихся повышением температуры и болью. Обсуждается применение НПВП в онкологии, как средств профилактики колоректального рака или метастазирования злокачественных опухолей, в неврологии при лечении деменции Альцгеймера, а также их превентивное влияние на развитие атеросклероза.
Фармакологическая активность НПВП обеспечивает подавление продукции простагландинов, угнетение синтеза лейкотриенов, образования супероксидных радикалов и высвобождения лизосомальных ферментов. НПВП влияют на активацию клеточных мембран, агрегацию и адгезию нейтрофилов, функции лимфоцитов, синтез лейкотриенов. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только позитивным (лечебным) действием, но и имеют довольно большой спектр нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаются желудочно–ки­шечные нарушения разной степени тяжести – от легких до несовместимых с жизнью. НПВП обладают нефро– и гепатотоксичностью, способствуют задержке жидкости, развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, обладают дистрофогенным действием на миокард. Они воздействуют на метаболизм клеток мозга и вызывают выраженные головные и другие проявления церебральной токсичности. Возможны гематологические нарушения, вплоть до развития тяжелых цитопений, гипо– и апластической анемии, торможение агрегации тромбоцитов, нарушение гемостаза с массивными кровотечениями. НПВП нередко вызывают разнообразные аллергические реакции и бронхообструктивный синдром («аспириновая» астма), что связано с их влиянием на синтез и освобождение лейкотриенов.
При выборе НПВП и его суточной дозы следует учитывать их противовоспалительную активность и переносимость, возможность сочетания с другими видами терапии, наличие сопутствующих заболеваний, особенности метаболизма в организме, фармакокинетику, ЦОГ (циклооксигеназа)–селективность. Большое значение имеет выявление факторов риска нежелательных явлений НПВП, к которым относятся пожилой возраст, заболевания органов пищеварения в анамнезе, сопутствующие заболевания (артериальная гипертония, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек), прием высоких доз НПВП, комбинированная терапия НПВП с глюкокортикоидами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или непрямыми антикоагулянтами.
Обще­признано, что более высокой безопасностью обладают селективные ингибиторы ЦОГ–2, к которым относится мелоксикам (Амелотекс, «Сотекс»). Амело­текс, как и все другие НПВП, обладает противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активностью. Более 99,5% препарата связывается с белками. В синовиальной жидкости его концентрация в 2 раза меньше, чем в плазме крови, но все же достаточно высока для подавления воспалительного процесса в тканях сустава. Период его полувыведения составляет 20 часов, и это дает основание к однократному его приему на протяжении суток. Из организма он экскретируется с мочой и калом. Препарат обладает кумулятивным свойством, при этом максимальная его концентрация наступает на 3–5–й дни приема. Для более быстрого получения лечебного эффекта целесообразно проводить так называемую «ступенчатую» терапию, которая заключается во внутримышечном введении 15 мг мелоксикама в первые три дня лечения с последующим переводом больного на пероральный прием препарата. Суточная доза мелоксикама составляет 15 мг. Более низкая доза назначается больным с эрозивным гастритом, язвенной болезнью желудка или снижением клубочковой фильтрации, а также больным старческого возраста, у которых наблюдается снижение экскреции многих лекарственных препаратов.
Мелоксикам (Амелотекс) в организме не вступает во взаимодействие с другими медикаментами, включая цитостатики, диуретики, сердечные гликозиды, b–блокаторы и другие, что имеет большое значение для рациональной терапии больных с сопутствующими (коморбидными) заболеваниями. Высокая клиническая эффективность мелоксикама продемонстрирована у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом, при болях в нижней части спины и при многих других заболеваниях.
Доказательная база мелоксикама основана на многочисленных рандомизированных плацебо–контролированных исследованиях, в которых его эффективность и переносимость сравнивалась с плацебо и основными НПВП – ЦОГ–селективными и ЦОГ–неселективными. Длительность терапии в этих исследованиях составляла от 4 нед. до 18 мес. Существенное улучшение, которое наступало спустя 2 нед. от начала терапии мелоксикамом, колебалось в течение 18 мес., т.е. всего периода наблюдения. По своей эффективности мелоксикам не уступал диклофенаку, напроксену и пироксикаму. Хорошие результаты лечения мелоксикамом были получены не только у больных ревматоидным артритом, но и анкилозирующим спондилитом при его 12–мес. применении. По своей терапевтической активности 15 мг мелоксикама оказывали такое же действие, как 20 мг пироксикама, а дальнейшее повышение суточной дозы (до 22,5 мг/сут.) не сопровождалось нарастанием его антивоспалительного и анальгетического эффекта.
Наибольшее количество работ по клинической эффективности и безопасности мелоксикама проведено при остеоартрозе. Целесообразность назначения мелоксикама при остеоартрозе диктуется его положительным воздействием на метаболизм гиалинового хряща – основного плацдарма развития патологического процесса при этом заболевании. Мелоксикам обладает анаболическим действием, ингибирует интерлейкин–1, экспрессирует факторы роста, включая трансформирующий фактор роста – 1, ингибирует деградацию аггрекана, нейтрализует действие металлопротеиназ и тормозит апоптоз хондроцитов, т.е. активно вмешивается в развитие патологического процесса при этом заболевании. Большинство исследований по оценке мелоксикама при остеоартрозе отвечало современным требованиям, предъявляемым к апробации медикаментозных препаратов. Они были мультицентровыми, проспективными, двойными слепыми и выполнялись по единому протоколу. Мелоксикам приводил к достоверному уменьшению субъективных проявлений заболевания со снижением интенсивности боли при ходьбе и в покое. В некоторых случаях наблюдалось полное купирование боли, существенное уменьшение интенсивности утренней скованности или ее прекращение, разрешение проявлений вторичного (реактивного) синовита и улучшение функции пораженных суставов. Эффектив­ность мелоксикама у больных остеоартрозом изучена в исследованиях MELISSA (Meloхicam Large Scale Inter­na­tio­nal Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large scale Evaluation of COХ inhibiting Therapies), в которых терапевтическая активность мелоксикама (7,5 мг/сут.) сравнивалась с диклофенаком (100 мг/сут.) или пироксикамом (20 мг/сут.). В этих двух испытаниях приняли участие почти 20 тыс. больных. Мелоксикам по своей клинической эффективности оказался эквивалентен диклофенаку и пироксикаму. Отмена препарата в связи с его низкой эффективностью в группах диклофенака, пироксикама и мелоксикама не превышала 1,7%. Еще один важный аспект применения мелоксикама связан с возможностью использования этого препарата в хирургии. Проведенные исследования показали, что при ортопедических операциях кровопотеря у пациентов, получавших мелоксикам, была на 15–18% меньше, чем у получавших в предоперационном периоде лечение диклофенаком и другими традиционными НПВП.
Профилактика и лечение осложнений, связанных с примененем НПВП, представляет одну из наиболее важных ятрогенных проблем современной медицины. НПВП–гастропатия во многом обусловлена периодом полураспада отдельных препаратов, различиями в их системной абсорбции, базовом значении pH желудочного сока, но прежде всего степенью подавления синтеза простагландинов. Нежелательные явления, развивающиеся при приеме ЦОГ–неселективных препаратов, у 30% больных проявляются желудочной и кишечной диспепсией, у 15% – эндоскопически подтвержденными язвами желудка, у 1,7% – перфорациями или геморрагиями, в большинстве случаев протекают без болевого синдрома, что затрудняет их своевременную диагностику, и у части больных приводят к летальному исходу. Механизмы, лежащие в основе такого поражения желудочно–кишечного тракта, многообразны и связаны с уменьшением кровотока в слизистой оболочке и нарушением ее трофики, различием в системной абсорбции НПВП и адгезии нейтрофилов. Прямой токсический эффект НПВП на пищеварительный тракт является важной составляющей лишь в начале лечения. Обсуждается значение генетических факторов в генезе желудоч­но–кишечных кровотечений, обусловленных приемом НПВП. Имеет значение и апоптоз клеток, прежде всего слизистой оболочки желудка. Но основная причина желудочно–кишечных осложнений НПВП связана с супрессией синтеза простагландинов.
Однако и селективные ингибиторы ЦОГ–2 также могут привести к тяжелым осложнениям. Интересно, что относительный риск желудочно–кишечных кровотечений при назначении специфических ингибиторов ЦОГ–2 более выражен, чем при лечении стадартными НПВП. Так, этот показатель у больных старше 65 лет при лечении лумиракоксибом составляет 3,18, а неселективными ЦОГ – 2,3, у лиц мужского пола – 2,6 и 1,7 соответственно. Высокий риск кровотечений отмечен у больных, которые принимают сочетанную терапию лумиракоксибом и ацетилсалициловой кислотой. Пред­ставленные данные явля­ются ключом к проведению профилактики гастропатии, возможного кровотечения и других серьезных осложнений при лечении НПВП. Эти мероприятия следует проводить у всех больных с наличием факторов риска, и они должны включать назначение селективных НПВП и ингибиторов протонной помпы, а также проведение мониторинга возможных нежелательных явлений. НПВП–гастропатия существенно реже наблюдается при приеме мелоксикама. В Европейском фармако­эпидемиологическом мультицентровом проспективном исследовании оценивалась толерантность мелоксикама и других НПВП у больных ревматическими заболеваниями. Длительность терапии составляла 6 мес. Группы больных в отдельных центрах были рандомизированы по основным параметрам патологического процесса. При лечении мелоксикамом дос­товерно реже встречались такие нежелательные явления, как абдоминальная боль, гастрит, диспепсия, а желудочно–кишечные кровотечения были зарегистрированы только у двух из 2530 больных, в то время как другие НПВП привели к такому осложнению у 10 из 1996 больных.
Интересные данные получены в исследовании MELISSA, в котором в сравнительном аспекте изучена переносимость мелоксикама 7,5 мг/сут. и диклофенака 100 мг/сут. у 9323 больных остеоартрозом. Длительность терапии составила 4 недели. В этом исследовании приняли участие 27 стран, включая и Россию. Общая частота желу­доч­но–кишечных нежелательных явлений при назначении диклофенака была достоверно выше, чем при лечении мелоксикамом (19 и 13%, соответственно), а по данным Е.С. Цветковой – в 22,2 и 6,8% соответственно. Досто­верно реже наблюдались желудочная диспепсия, боли в животе, тошнота и рвота, диарея. Из–за развития нежелательных явлений лечение диклофенаком прекратило в 2 раза больше больных, чем при лечении мелоксикамом. Общая переносимость мелоксикама, по оценке врачей, оказалась хорошей в 91% и удовлетворительной – в 9%, а переносимость диклофенака – хорошей (84%), удовлетворительной (9%) и неудовлетворительной (7%). Близкие к этим результаты получены в исследовании SELECT, в котором мелоксикам 7,5 мг/сут. сравнивали с пироксикамом 20 мг/сут. у 8227 больных остеоартрозом.
Интересно отметить, что при применении мелоксикама риск развития желудочно–кишечных осложнений был ниже и у лиц, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту с целью профилактики тромбоэмболических осложнений (10,3 и 15,4%). Мета–анализ большого числа исследований показал, что мелоксикам по сравнению с традиционными НПВП (диклофенаком, пироксикамом и напроксеном) снижает риск отмены препарата из–за развития желудочно–кишечных осложнений на 41%, риск серьезных побочных реакций (перфорация, изъязвление, кровотечение) – на 48% и риск кишечных диспепсий – на 27%. При приеме НПВП поражение тонкого кишечника встречается чаще, чем поражение желудка. Энтеропатия может развиться быстро, например, спустя 14 дней от начала терапии НПВП. Она проявляется неспецифическим отеком, диафрагматитом, язвами, пенетрацией, стриктурами, кишечной диспепсией, кровотечениями, железодефицитной анемией. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 снижают риск развития энтеропатии на 50% по сравнению со стандартными НПВП. Эндоскопия кишечника с помощью специальных капсул или двойная баллонная эндоскопия позволяют провести детальный анализ патологических изменений в тонком кишечнике при назначении этой группы лекарственных препаратов. В последнее время стали обращать пристальное внимание на НПВП–колонопатию, которая встречается относительно часто. Морфологически поражение толстого кишечника проявляется ишемическим или коллагеновым колитом, клиническими стигматами которых являются язвы, перфорации, стриктуры ишемического происхождения, обструкции, рецидивирующий синдром раздраженной кишки. В редких случаях наблюдаются массивные кишечные кровотечения. Стандартные НПВП в 2 раза чаще приводят к НПВП–колонопатии по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ–2.
Повышение аминотрансфераз в 3 раза и более выявляется как при назначении стандартных НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ–2. В индуцировании гепатотоксичности участвуют и генетические факторы, в частности, экспрессия цитохрома Р450. У Амелотекса гепатотоксичность менее выражена, чем у широко распространенного диклофенака. Так, при приеме мелоксикама повышение АСТ зарегистрировано у 3%, а диклофенака – у 9%.
Большое внимание уделяется кардиоваскулярным нежелательным явлениям НПВП, в частности, инфаркту миокарда и нарушению мозгового кровообращения. Следует отметить, что все традиционные и селективные НПВП являются ЦОГ–2 ингибиторами, хотя, конечно, в разной степени, и все они дозозависимо повышают риск тромбоэмболических осложнений. С другой стороны, почти все НПВП, как неселективные, так и селективные способствуют повышению артериального давления, что, в свою очередь, также может привести к тромбозам. Однако не вызывает сомнений, что чем выше ЦОГ–2 селективность, тем более вероятно развитие кардиоваскулярных и церебральных тромботических осложнений. Это в первую очередь относится к специфическим ингибиторам ЦОГ–2 – коксибам. По данным Layton (2003), кардиоваскулярные тромботические осложнения при длительном лечении мелоксикамом наблюдаются у 0,1% больных, целекоксибом – у 0,16% и рофекоксибом – у 0,14%, а цереброваскулярные – у 0,27, 0,39 и 0,48% соответственно. По данным FDA и Европейского медицинского агентства, противопоказанием к применению специфических ингибиторов ЦОГ–2 являются ишемическая болезнь сердца или инсульт в анамнезе. С большой осторожностью они должны применяться у лиц с наличием факторов риска ишемической болезни сердца и у лиц старческого возраста.
Мелоксикам отличается от других селективных ингибиторов ЦОГ–2 по своему влиянию на агрегацию тромбоцитов, что объясняется особенностями его структуры. В частности, он связывается с верхней частью канала ЦОГ–2, а высокоселективные коксибы – с боковым карманом канала ЦОГ–2, при этом они слабее ингибируют тромбоксан, чем объясняется повышенный риск тромбоэмболических осложнений при их применении, поскольку тромбоксан принимает активное участие в агрегации тромбоцитов.
Ингибиция простагландинов НПВП ведет к кардиоренальным эффектам, к которым относятся нарушение водно–солевого обмена, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, нефротический синдром, острая почечная недостаточность. С некоторыми из этих эффектов ассоциируется нарушение мозгового кровообращения, и прежде всего с артериальной гипертензией. Мозговые инсульты на фоне длительного применения НПВП связаны не столько с повышением диастолического артериального давления, сколько систолического и еще более – с величиной пульсового давления. Среди отдельных НПВП, которые способствуют повышению систолического давления, фигурируют ибупрофен, рофекоксиб и эторикоксиб. Эти три препарата рассматриваются в качестве факторов риска ишемического инсульта. Мелоксикам менее всего способствует повышению артериального давления (как систолического, так и диастолического). В этом плане он близко стоит к диклофенаку, который также не ведет к повышению артериального давления. В работе G. Singh с соавт. [данные доложены на конгрессе ЕULAR в Барселоне в 2007 г.] показано, что исследование, в котором участвовало 3,1 млн. человек и преобладающее большинство включенных в исследование лиц принимали НПВП по поводу различных заболеваний, выявлено 15659 случаев нарушения мозгового кровообращения. Относительный риск ишемического инсульта для рофекоксиба и индометацина составил 1,26, пироксикама –1,25, напроксена – 1,24, ибупрофена – 1,19, диклофенака – 0,98, целекоксиба – 0,97. Величина этого риска для мелоксикама составила 0,88, и она оказалась такой же, как и у лиц контрольной группы, не принимающих НПВП. Таким образом, мелоксикам не является фактором риска мозговых инсультов. Положитель­ным свойством этого препарата является и отсутствие взаимодействия с гипотензивными препаратами при их совместном применении.
Нередко НПВП способствуют развитию кожных реакций, которые являются одними из наиболее частых нежелательных явлений при назначении этой группы лекарственных веществ. Кожные реакции характеризуются полиморфизмом своих проявлений и подразделяются на характерные и нехарактерные. К первым относятся аллергический контактный дерматит, фотоаллергический контактный дерматит, острые уртикарии или ангиоотек, рецидивирующие хронические уртикарии, контактные уртикарии, фиксированная лекарственная сыпь, а к нехарактерным – буллезный васкулит, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джон­сона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS–cиндром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями).
Чаще всего кожные высыпания вызываются стандартными НПВП – ацетилсалициловой кислотой, кетопрофеном, ибупрофеном, пироксикамом, но возможны реакции и на прием селективных ингибиторов ЦОГ–2. В основе этих реакций лежит иммунологический механизм. При синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе наблюдается массивный апоптоз эпидермальных клеток, обусловленный цитотоксическими Т–клетками, которые высвобождают перфорин и гранцим В. Развитие острых уртикариев на прием НПВП являются следствием иммуноглобулин E (IgE)–зависимой реакции. В таких случаях они выступают в качестве гаптена. Повторная экспозиция ле­карственного препарата приводит к иммунозависимой реакции с формированием антител, направленных к конкретному НПВП.
При назначении ингибиторов ЦОГ–1 наблюдается повышенная продукция лейкотриенов (LTA4). Терапия антагонистами лейкотриенового рецептора способна блокировать НПВП–индуцируемые уртикарии или значительно снизить их тяжесть. ЦОГ–2 селективные пре­па­раты демонстрируют хорошую толерантность у больных с хронической уртикарной сыпью и аспи­рин–индуцируемой астмой, что в полной мере относится и к мелоксикаму .
Таким образом, мелоксикам – качественный препарат, произведенный по стандартам GMP и сертифицированный в соответствии с системой контроля продукции ИСО 9001–2000, обладает не только выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, но и характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью, эффективен при однократном приеме в сутки. Применение мелоксикама (Амелотекс) отвечает современным стандартам терапии. Удобство применения и низкая курсовая стоимость препарата дают основания надеяться на высокую комплаентность пациента предписанной терапии и, следовательно, дают возможность врачу достигать желаемых результатов лечения, а включение его в список ДЛО позволяет врачу назначать современную и безопасную терапию льготной группе пациентов. Эти его свойства, а также наличие научной доказательной базы, доступность курса терапии для пациента, возможность ступенчатой схемы терапии, полная терапевтическая и биологическая эквивалентность оригинальному препарату наряду с высокой клинической эффективностью способствовали широкому внедрению Амелотекса в комплексную терапию не только воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний, но и многих других патологических состояний.

Литература
1. Балабанова Р.М., Егорова О.Н. Мелоксикам — препарат выбора при лечении остеоартроза .– Русский медицинский журнал.– 2009 г.– том 17.– № 7
2. Гитун Т. НПВП: особенноси безопасного применения.–Аптечный бизнес.–2010.–№1.
3. Дроздов В.Н., Ким В.А. Диагностика и лечение остеоартрита.– Метод. реко­мендации.–М.–2010.–30 с.
4. Дюкова Г.М. Лечение хронических болевых синдромов и депрессий.– Справочник поликлинического врача.–2007.–№12.
5. Иониченок Н.Г., Цветкова Е.С., Карусинов П.С. и соавт.Влияние современной терапии на прогрессирование остеоартроза коленных суставов.Научно–практич. Ревматология, 2005, 3, 31.
6. Колобов С.В. и соавт. Терапия НПВП в общемедицинской практике.–Метод.рекомендации.–М.–2006.–31 с.
7. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли.–М.–Медицина .–2004.–141 с.
8. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ–2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса). Научн.–практич.ревматол., 2001, 1, 58–62.
9. Никифоров А.С., Мендель О.И. Остеохондроз и спондилоартроз позвоночника как проявления единого дегенеративного процесса. Современные подходы к лечению.– Русский медицинский журнал.– 2006 г.– том 14.– № 23
10. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Хроническая боль, патогенез, клиника, лечение.–Учебное пособие для врачей.– М.–2007.–83 с.
11. Путилина М.В., Гайкин А.В., Казакова Т.В. Дорсопатия поясничного отдела.– Методическое пособие для врачей.– М.–2007.–64 с.
12. Путилина М.В. Дорсопатии: дифференциальный диагноз и лечение.– Справочник поликлинического врача.–2007.– №5.
13. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научно–прак. Ревматология, 2008, 4,4–13.
14. Цветкова Е.С. Мовалис в терапии остаоартроза. Научно–практич. Ревматология, 2001, 1, 67–71.
15. Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Алексеев В.В. Головная болью.–М.– 2000.–150 с.
16. Яхно Н.Н. и соавт. Результаты эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу–неврологу.– Боль.–2008.–№3.–с. 24.–32
17. Song I.H., Burmester G.R.,Backhause M. et al. Knee osteoarthritis. Efficacy of a new method of contrast –enhanced musculoskeletal ultrasonography in detection of synovitis in patients with knee osteoarthritis in comparison with magnetic resonance imaging. Ann. rheum. dis., 2008, 1(67),19–25.
18. Goldring M.B., Berenbaum F. The regulation of chondrocyte function by proinflamatory mediators: prostaglandins and nitric oxide. Clin. Orthop., 2004, 37–46.
19. Goldring M.B., Otero M., Tsuchimochi K. et al. Defining the roles of inflammatory and anabolic cytokines in cartilage metabolism. Ann. rheum. Dis., 2008, 67, suppl.III, 75–82.
20. Zhand W., Doherty M., Leeb B.F. et al. EULAR evidence — based recommendations of hand osteoarthritis: a report a task force of the ESCISIT. Ann.Rheum.Dis., 2009, 8 ,8–17.
Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity on non–steroidal anti–inflammatory drugs. N. Engl.J.Med., 1999, 24, 1888–1899.
21. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large Scale International Study Safety Assessment. Br.J.Rheumatol., 1988, 37, 937–945.
22. Hosie J., Distel M., Bluhmki E. Meloxicam in osteoarthritis: a 6–month, double–blind comparison with diclofenac sodium.Br. J. Rheumatol., 1996; 35 (1):39–43.
23. Girawan D., Abdurachman S.A., Djumhana A. et al. Comparison of endoscopic gastric mucosa features after administration of piroxicam to meloxicam and their correlation with dyspepsia symptoms in elderly patient with knee osteoarthritis. Acta. Med. Indones., 2004, 36(4):202–206.
24. Singh G., Gagnier P., Hwang E et.al. Osteoarthritis patients treated with meloxicam have a higher treatment satisfaction compared with other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi–center, randomized parallel–group, open label study of 1309 patients in a managed care setting. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61, suppl 1,421.
25. Alvarez–Soria M.A., Herrero–Beaumont G., Sanchez–Pernaute O. et al. Diacerein has a weak effect on the catabolic pathway of human osteoarthritis synovial fibroblast–comparison to its effects on osteoarthritic chondrocytes. Rheumatology (Oxford), 2008, 47(5),627–33.
26. Chu S.C., Yang S.F., Lue K.H. et al Naproxen, meloxicam and methylprednisolone inhibit urokinase plasminogen activator and inhibitor and gelatinases expression during the early stage of osteoarthritis. Clin Chim Acta., 2008, 387(1–2),90–6.
27. Rainsford K.D. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). Am J Med., 1999 Dec 13;107(6A):27S–35S.
28. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt DH. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage. Br J Pharmacol., 2000 Dec; 131(7):1413–21.

Топчий Н.В., Топорков А.С.
РМЖ