Хроническая обструктивная болезнь легких ( ХОБЛ) – одна из основных причин заболеваемости и смертности среди взрослого и пожилого населения. В составной части исследования глобального бремени болезни Murray и Lopez экстраполировали динамику смертности от ведущих причин (по данным за 1990 г.) на 2020 г. ХОБЛ переместится как причина смерти с шестого места, которое заболевание занимало в 1990 г., на третье, главным образом в группе лиц пожилого возраста. Предполагается, что среди ведущих причин смерти только ХОБЛ, рак легких и дорожно–транспортные происшествия будут сопровождаться ростом смертности [1]. По официальным данным МЗ и СР, в России зарегистрировано 2,4 млн пациентов c ХОБЛ, однако считается, что эти значения крайне занижены, т.к. реальная эпидемиологическая ситуация выглядит крайне неутешительно: предполагается, что число пациентов с ХОБЛ составляет не менее 16 млн.
Прогрессирование ХОБЛ преимущественно зависит от частоты и тяжести обострений. Обострение является одной из составляющих естественного течения ХОБЛ и характеризуется острым, эпизодически возникающим ухудшением в виде усиления одышки, изменения объема и/или характера мокроты, требующих незамедлительных мер по изменению привычной терапии [2].
Каждый пациент с ХОБЛ в среднем переносит от 1 до 4 обострений в год, при этом чем тяжелее течение ХОБЛ, тем больше частота ежегодных обострений. Однако эти данные характерны для пациентов, исключивших воздействие поллютантов и регулярно использующих ингаляционную терапию кортикостероидами в сочетании с длительно действующими β2–агонистами [3–5]. При отсутствии адекватной ежедневной терапии ХОБЛ ежегодная частота обострений составляет не менее двух обострений в год. Частые обострения способствуют не только прогрессированию ХОБЛ, но и увеличивают смертность. Так, была показана четкая взаимосвязь между количеством обострений ХОБЛ и выживаемостью пациентов. Исследование этой зависимости у 604 пациентов показало, что у больных ХОБЛ без серьезных обострений выживаемость в течение 5 лет достигала около 70%, при возникновении 1–2 обострений этот показатель снижался до 50%, а при наличии 3–4 обострений составил только 25% [6].
Следует отметить, что на долю инфекционных причин обострения ХОБЛ приходится от 50 до 80% случаев. Даже в межрецидивный период в нижних дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ персистируют патогены. По–прежнему лидерство при обострениях ХОБЛ сохраняется за Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella cattarhalis. Роль Enterobacteriaceae, в частности Klebsiella pneumoniae, и неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa) возрастает у лиц пожилого возраста, имеющих тяжелую сопутствующую патологию и/или выраженную бронхиальную обструкцию. Атипичные возбудители как причина обострения встречаются гораздо реже (GOLD, 2010) [9].
Обострения, связанные с вирусными и бактериальными возбудителями:
• вирус (риновирус, РСВ) – 40–64%;
• Haemophilus influenzae – 30–70%;
• Moraxella catarrhalis – 8–13%;
• Streptococcus pneumoniae – 0–18%;
• полимикробная этиология– 12–22%.
Обострения ХОБЛ в 2 раза чаще развиваются при инфицировании новыми штаммами H. influenzae, S. pneumoniae или M. catarrhalis. Так, у 81 пациента (58% имели ОФВ1 менее 50%) в 33% случаев обострение было связано с новыми штаммами, и только в 15,4% случаев новые штаммы не выявлены [Sethi S., Evans N., Grant B.J., Murphy T.F. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2002 Aug 15;347(7):465–71]. Обострения, не связанные с бактериальным возбудителем, обычно характерны для нетяжелого течения ХОБЛ (ОФВ1>50%) и составляют 55% всех случаев обострения (табл. 1).
Когда же требуются антибактериальные препараты пациенту с обострением ХОБЛ?
• При наличии трех кардинальных признаков обострения: усилении одышки, увеличении объема выделяемой мокроты, гнойном характере мокроты (уровень доказательности В).
• При наличии двух кардинальных признаков обострения, причем обязательным является наличие гнойной мокроты (уровень доказательности С).
• У пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ, требующим проведения механической вентиляции легких (уровень доказательности В).
Определяясь с выбором антибактериального препарата, следует учитывать следующие важные аспекты:
• свойства препарата;
• подтверждение клинической эффективности в контролируемых клинических исследованиях;
• длительность безинфекционного интервала;
• комплаентность и переносимость лечения;
• лекарственные взаимодействия;
• предпочтение целенаправленной антибактериальной терапии.
Согласно глобальной стратегии терапии ХОБЛ, в том числе и пересмотра 2010 г., спектр используемых антибактериальных препаратов остается без существенных изменений (табл. 2).
Фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин, мокси­флоксацин), пероральные цефалоспорины III по­ко­ления и большие дозы амоксициллина/клавуланата являются антибактериальными препаратами с самой высокой предсказанной клинической эффективностью при обострении ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Так, клиническая эффективность для лево­флоксацина, моксифлоксацина, ципрофлоксацина и высоких доз амоксициллина/клавуланата составила 90,5%, 90%, 89% и 89% соответственно, тогда как у цефаклора, азитромицина, эритромицина и кларитромицина была самая низкая предсказанная клиническая эффективность (79,1%, 81,3%, 51,8% и 55,6 % соответственно), которая практически не отличалась от плацебо (73,6 %) [8].
Несмотря на то, что макролиды сохраняют свои позиции в рекомендациях, на сегодняшний день рассматривать их как препараты с антигемофильной активностью не представляется возможным. Исследования показывают крайне низкую клиническую эффективность и маловероятное достижение эрадикации гемофильной палочки при лечении макролидными антибиотиками. На основании этих данных Европейское агентство по лабораторным стандартам EUCAST с 2010 г. рассматривает H. influenzae как природно устойчивый к макролидным антибиотикам.
Что касается антипневмококкой активности, то ее в большей мере демонстрируют амоксициллин/клавуланат, цефуроксим и макролиды, им уступают цефалоспорины III поколения (цефиксим) и респираторные фторхинолоны.
При этом, несмотря на существенный рост устойчивости пневмококка к макролидам, пенициллину и цефалоспоринам II–III поколений, их чувствительность к респираторным фторхинолонам и амоксициллину/клавуланату расценивается как достаточно умеренная [10].
В соответствии с существующими рекомендациями антибиотикотерапия должна быть направлена не только на быстрое разрешение воспалительного процесса, но и на создание длительного «безинфекционного» периода. Исходя из имеющейся информации этим требованиям соответствуют антибиотики, демонстрирующие максимальную активность в отношении H. influenza – основного возбудителя обострения ХОБЛ. Так, исследования показывают не только хорошую клиническую эффективность цефиксима, но и доказанную эррадикацию основных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (пневмония, обострение хронического бронхита), которая составляла более 90% для H. Influenza, Moraxella cattarhalis и не менее 60% для Streptococcus pneumoniae [20,21].
Для подтверждения эффективности цефиксима в терапии инфекций дыхательных путей была проведена целая серия исследований. Рандомизированные исследования продемонстрировали сравнимую клиническую эффективность цефиксима и амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора, цефалексина, цефуроксима аксетила. В терапии обострений ХОБЛ и хронического бронхита клиническая эффективность составляет >80–85% и не уступает респираторным фторхинолонам и амоксициллину/клавуланату [11–14].
Цефиксим является первым оральным цефалоспорином III поколения. Его биодоступность (F) составляет 40–50% и практически не изменяется при приеме пищи. Цефиксим отличается наибольшим среди всех пероральных цефалоспоринов периодом полуэлиминации, что дает возможность принимать его 1 раз в сутки. Препарат характеризуется хорошим тканевым проникновением: концентрация в слизистой бронхов, бронхиальном секрете и мокроте составляет соответственно 35–40%, 10–20% и 0–4% от концентрации препарата в сыворотке. Через 8,4 ч после приема цефиксима накопление препарата в легочной ткани составляет 43% [15].
Не вызывает сомнений постулат, что сокращение частоты приема лекарственного препарата ведет к увеличению комплаентности. В случае применения антибактериальных препаратов это представляется особенно важным, т.к. пропуск очередной дозы препарата или преждевременное окончание терапии сопровождается снижением эффективности и повышением вероятности лекарственной устойчивости. Одним из достоинств цефиксима является возможность его однократного приема, что повышает эффективность лечения.
Нежелательные реакции (НР) при приеме антибиотиков преимущественно связаны с системой пищеварения. При использовании ингибитор–защищенных аминопенициллинов часто возникают НР, преимущественно со стороны ЖКТ, что создает определенные ограничения при их применении. Цефиксим выгодно отличается от других цефалоспоринов хорошей переносимостью. Любая антибактериальная терапия ведет к изменениям нормальной фекальной микрофлоры. Цефиксим оказывает минимальное ингибирующее влияние на кишечную флору [16]. Частота значимых НР при приеме цефиксима крайне низкая и составляет 1–2% (постмаркетинговое исследование 9568 назначений у взрослых и детей).
С целью улучшения комплаентности пациентов с обострением нетяжелых форм ХОБЛ целесообразно изучение перспективы применения пероральных цефалоспоринов III поколения, обладающих хорошей переносимостью, минимальной частотой приема и требуемым спектром активности. Из ограниченного спектра доступных в России препаратов данным условиям соответствует только цефиксим. Высокая бактерицидная активность против H. influenzae, M. catarrhalis, K. pneumoniae и пенициллиночувствительных пневмококков позволяет рассматривать его в качестве кандидата для включения в программы АТ при обострении ХОБЛ.
Таким образом:
• в периоды бактериальных обострений необходимо назначать эмпирически выбранный антибиотик в соответствии со стратификацией больных по группам (GOLD 2007, 2010);
• H. influenzae – основной значимый патогенный микроорганизм при обострениях ХОБЛ. Наибольшая антимикробная активность у ингибитор–защищенных аминопенициллинов, респираторных фторхинолонов и ЦФ III поколения – цефиксима;
• цефиксим характеризуется лучшими показателями комплаентности, его рекомендуют применять у больных с нетяжелым обострением ХОБЛ, при «гнойном» обострении простого бронхита;
• левофлоксацин 750 мг – оптимальный выбор при осложненной ХОБЛ и особенно риске развития инфекций, вызванных P. aeruginosa;
• применение макролидов (азитромицина) следует рассматривать в качестве альтернативной антибиотикотерапии.

Литература
1. Murray C.J., Lopez A.D. Evidence–based health policy–lessons from the Global Burden of Disease Study. // Science 1996;274:740–3.
2. Anthonisen et al. Ann Intern Med 1987;106:196–204.
3. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. // The New England journal of medicine 2007;356:775–89.
4. Jones P.W., Willits L.R., Burge P.S., Calverley P.M. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. // Eur Respir J. 2003 Jan;21(1):68–73.
5. Keene O.N., Calverley P.M., Jones P.W. Statistical analysis of exacerbation rates in COPD: TRISTAN and ISOLDE revisited. // Eur Respir J. 2008 Jul;32(1):17–24.
6. Soler–Cataluna J.J. et al. Frequent exacerbations contribute to the mortality of COPD. // Thorax 2005; 64: 925–31.
7. Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2010.www.goldcopd.org.
8. A. Canut, J.E. Martin–Herrero, A. Labora, H. Maortua. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? // A therapeutic outcomes model Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007, Vol. 60, Issue 3, P. 605–612.
9. Celli B.R., Barnes P.J. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir J. 2007 Jun;29(6):1224–38.
10. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. – № 8. – С. 33–47.
11. Arthur M., McAdoo M., Guerra J. et al. Clinical Comparison of Cefuroxime Axetil with Cefixime in the Treatment of Acute Bronchitis // American journal of therapeutics. 1996; 3: 622–629.
12. Lieberman D., Schlaeffer F. Once–a–day cefixime versus co–amoxiclav three times daily in the treatment of lower respiratory infections // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 1995; 35: 354–357.
13. Neu H.C., Chick T.W. Efficacy and safety of clarithromycin compared to cefixime as outpatient treatment of lower respiratory tract infections. // Chest 1993 Nov; 104(5):1393–9.
14. Quintiliani R. Cefixime in the treatment of patients with lower respiratory tract infections: results of US clinical trials. // Clin Ther 1996 May–Jun; 18(3):373–90; discussion 372.
15. Гучев И.А., Рафальский В.В., Мелехина Е.В. Роль цефиксима в терапии обострения ХОБЛ. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2008. – Т. 10, № 3. – С. 271–288.
16. Белоусова Е.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника: взгляд на проблему. // Фарматека. – 2009. – № 2 (176). – С. 8–16.
17. Alvarez F., Bouza E., Garcia–Rodriguez J.A. Second consensus report on the use of antimicrobial agents in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Arch Bronconeumol. 2003 Jun;39(6):274–82.

Цыганко Д.В., Бердникова Н.Г., Сафонова Е.В., Демидова Г.В., Антоновский Ю.А., Елагин Р.И.
РМЖ