Станет ли человек серьезно больным COVID-19, зависит, помимо прочего, от генетических факторов. Имея это в виду, исследователи из Университетской клиники Бонна (UKB) и Боннского университета в сотрудничестве с другими исследовательскими группами из Германии, Нидерландов, Испании и Италии исследовали особенно большую группу пострадавших лиц.

Они подтвердили центральную и уже известную роль гена TLR7 в тяжелом течении заболевания у мужчин, но также смогли найти доказательства вклада этого гена у женщин. Кроме того, они смогли показать, что генетические изменения в трех других генах врожденной иммунной системы способствуют тяжелому протеканию COVID-19. Результаты опубликованы в журнале «Human Genetics and Genomics Advances».

Несмотря на то, что количество тяжелых случаев после заражения вирусом SARS-CoV-2 снизилось, по-прежнему существует большой интерес к пониманию того, почему в разгар пандемии коронавируса инфекция у некоторых людей протекала тяжело, а у других — нет.

«Это важно, поскольку дает нам информацию о функционировании и реакции иммунной системы, когда она впервые вступает в контакт с патогеном. Если мы будем лучше понимать, как развиваются тяжелые течения болезни, мы сможем выявлять людей из группы риска и лучше их защищать или разрабатывать целевые терапии. Мы предполагаем, что результаты могут быть перенесены, по крайней мере частично, на будущие пандемии», — сказал профессор Керстин Людвиг из Института генетики человека и Университетской клиники Бонна.

Помимо многих возможных причин, таких как возраст или уже имеющиеся заболевания, собственная генетическая структура некоторых людей может вызывать тяжелое течение заболевания. Ранние работы по пандемии уже выявили затронутые гены, большинство из которых участвуют во врожденном иммунном ответе. Геном с наиболее убедительными доказательствами на сегодняшний день является ген TLR7, который был идентифицирован как причина заболевания у двух пар голландских братьев с тяжелыми случаями еще летом 2020 года. Однако пока не было известно, в какой степени эффект генетических изменений в TLR7 независим от других негенетических факторов риска, таких как возраст или предыдущие заболевания, и существуют ли другие гены, в которых так называемые мутации значительно увеличивают риск тяжелого течения COVID.

В недавно опубликованном исследовании международная исследовательская группа под руководством профессора Людвига рассмотрела последовательности генов 52 генов-кандидатов, включая TLR7, в сравнительно большой выборке пациентов. Благодаря сотрудничеству с различными европейскими группами исследователи из Бонна получили доступ к материалу ДНК 1772 человек с тяжелой формой COVID-19 и 5347 контрольных лиц с неизвестным статусом SARS-CoV-2 из Испании и Италии, то есть из регионов, где наблюдалась очень высокая заболеваемость и высокая смертность, особенно в начале пандемии. Все пострадавшие были инфицированы в то время, когда вакцинация еще не была доступна, — следовательно, у этих людей не было иммунной защиты, и они подверглись воздействию вируса практически «неподготовленными».

В этой большой группе людей мутации, которые делают ген TLR7 нефункциональным, на самом деле наблюдались значительно чаще у пациентов с тяжелой формой COVID-19, чем в контрольной группе. «Это «обогащение» было еще сильнее, когда рассматривались только те пострадавшие люди, которые в силу своего возраста и состояния здоровья на самом деле не имели бы высокого риска тяжелого течения. Это означает, что определенные мутации в этом гене значительно увеличивают риск тяжелого прогрессирования», — говорит первый автор и докторант Боннского института генетики человека Янник Боос, который руководил проектом. Помимо TLR7, боннские исследователи также смогли идентифицировать мутации в трех других генах TBK1, INFAR1 и IFIH1 в группе тяжело пострадавших людей.

Затем исследователи из Бонна более подробно изучили TLR7 и обнаружили нечто интересное: ген TLR7 расположен на X-хромосоме, из которой у мужчин есть только одна копия, а у женщин — две. «Таким образом, если происходит потеря функции TLR7 в одной копии, у мужчин больше нет функционирующего гена — у женщин, с другой стороны, все еще есть здоровая копия, так что, по крайней мере, немного функционирующего TLR7. Поэтому для нас было удивительно, что мы также обнаружили мутации TLR7 чаще у женщин с тяжелым течением COVID-19», — говорит доктор Аксель Шмидт, который является резидентом Института генетики человека и кафедры нейропедиатрии в UKB и руководил исследованием вместе с профессором Людвигом. Вместе с командой профессора Александра Хойшена из университетской больницы Радбоудумца в Нидерландах исследователи из Бонна обнаружили первоначальные признаки того, что тип генетических изменений у женщин отличается: в то время как у мужчин мутации приводят к отсутствию TLR7, у женщин «сломанные» версии TLR7, по-видимому, взаимодействуют со «здоровыми» копиями и, таким образом, также влияют на их функцию. «Мы предполагаем, что TLR7 также может быть нарушен у женщин с тяжелой формой COVID, но, предположительно, через другой биологический механизм», — говорит Людвиг, который сейчас работает с группами из кластера Immunosensation 2 , чтобы выяснить, верна ли эта гипотеза, и если да, то каковы эффекты этого механизма на иммунную систему.