Широкое использование цитологического скрининга привело к существенному снижению распространенности рака шейки матки (РШМ). Тем не менее, чувствительность цитологического исследования (ЦИ) в отношении внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) 3 степени и РШМ (CIN3+) остается недостаточной, что диктует необходимость частого выполнения повторных скрининговых тестов. Доказано, что причиной развития рака шейки матки являются некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ). В сравнении с традиционным ЦИ определение ДНК ВПЧ обладает большей чувствительностью, но несколько меньшей специфичностью. Более того, определение ДНК ВПЧ в большей степени стандартизировано в сравнении с ЦИ. Остается неустанов¬ленным, насколько определение ДНК ВПЧ способно улучшить результаты скрининга на предмет онкопатологии шейки матки. Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности двух методик скрининга на предмет онкопатологии шейки матки – комбинации определения ДНК ВПЧ с ЦИ и стандартного цитологического теста.
Методы и ход исследования.
Исследователи обобщили предварительные данные о пациентках, включенных в Амстердамское Популяционное Скрининговое Исследование. Исследование проводилось на основании национальной программы скрининга на РШМ, предусматривающей обследование всех женщин в возрасте 30 – 60 лет каждые пять лет. Были исключены пациентки с анамнезом внутриэпителиальной неоплазии шейки матки степени 2 и более (CIN2+), наличием патологических результатов ЦИ в течение предшествующих 2 лет, перенесшие операцию удаления матки и в возрасте 57 лет и старше. Включенные в исследование пациентки были произвольно разделены на две группы в соотношении 1:1 – на основную (ЦИ+определение ДНК ВПЧ) и контрольную (ЦИ). Определение ДНК ВПЧ и ЦИ проводились «слепым методом».
Взятие мазков для ЦИ осуществлялось по традиционной методике. В соответствии с используемой в Нидерландах классификацией, результаты ЦИ группировались как нормальные, пограничный либо незначительный дискариоз, умеренный либо более выраженный дискариоз.
Для определение ДНК ВПЧ применялась методика полимеразно-цепной реакции (ПЦР) с последующим иммуноферментным определением 14 наиболее значимых типов ВПЧ.
При нормальных результатах ЦИ и отрицательных результатах теста на ДНК ВПЧ повторный скрининг рекомендовался через 5 лет. В зависимости от результатов ЦИ и тестов на ДНК ВПЧ проводилось повторное обследование через 6 и 18 месяцев. При отрицательных результатах обследования через 18 месяцев рекомендовался повторный скрининг также через 5 лет.
В обеих группах в качестве референтного диагностического метода применялась кольпоскопия. Прицельная биопсия под контролем кольпоскопии производилась с целью гистологической верификации диагноза в подозрительном участке шейки матки в соответствии со стандартами, принятыми в Нидерландах. Результаты гистологического исследования классифицировались в соответствии с международными критериями как внутриэпителиальная неоплазия шейки матки 0, 1, 2 или 3 степени, или как инвазивный РШМ. Подтверждение гистологического диагноза CIN3+ осуществлялось независимо двумя морфологами, при этом оригинальное заключение совпадало с повтор¬ным в 97% случаев.
В качестве основной конечной точки принималось число случаев гистологически верифицированного диагноза CIN3+. В качестве вторичных конечных точек служили число CIN2+ и число случаев аденокарциномы, в том числе in situ.
Результаты.
В период с января 1999 г. по сентябрь 2002 г. в исследование было включено 44 938 женщин. На февраль 2007 г. у 18 403 пациенток период последующего наблюдения составил 6,5 лет и более (в среднем 7,2 года), что включало в себя два скрининговых исследования с интервалом в 5 лет, и возможное дополнительное обследование через 6 и 18 месяцев. После исключения 1 248 пациенток в окончательный анализ были включены 8 575 женщин основной группы и 8 580 – контрольной. Средний возраст обследованных составил 41,0 лет.
В сравнении с контрольной в основной группе при первичном обследовании было выявлено на 70% больше случаев CIN3+ (68/8575 и 40/8580, 95% доверительный интервал [ДИ] 15 – 151, р = 0,007), а при повторном исследовании на 55% (24/8413 и 54/8456, 95%ДИ 28 – 72%, р = 0,001) меньше случаев. В тоже время общее число случаев CIN3+ выявленное при первичном и повторном обследовании в обеих группах достоверно не различалось (соответственно, 92/8575 и 94/8580). Наибольшее количество выявленных случаев CIN3+ было выявлено в течение первого года от начала обследования. Увеличение частоты выявления CIN3+ было отмечено вновь на на 6 году после первичного обследования, что отражает 5–летний интервал между скрининговыми исследованиями.
При нормальных результатах ЦИ при первичном обследовании количество выявленных случаев CIN3+ было выше в основной группе (15 и 3; р = 0,005), в при повторном скрининге – в контрольной группе (20 и 48; р = 0,001).
В 3% (2 из 68) наблюдений в основной и в 8% (3 из 40) в контрольной группах во время первичного обследования был установлен диагноз CIN3+ при отрицательных результатах тестов на ДНК ВПЧ. У 70% (95%ДИ – 56 – 82%) пациенток контрольной группы CIN3+ была выявлена только при повторном скрининге.
Пятилетний совокупный риск развития CIN3+ составил 0,1% (95%ДИ — 0,1 – 0,2) в случае отрицательных результатов ЦИ и тестов на ДНК ВПЧ при первичном скрининге. В случаев отрицатель¬ных результатов ЦИ и при отсутствии тестирования на ДНК ВПЧ совокупный риск увеличивался до 0,8% (95%ДИ – 0.6 – 1,0). Если при первичном обследовании тесты на ДНК ВПЧ были отри¬цательными, то пятилетний совокупный риск развития CIN3+ составляет 0,2% (95%ДИ – 0,1 – 0,3).
На основании результатов первичного обследования пациентки основной группы достоверно чаще направлялись для проведения кольпоскопии (201 или 2,3% и 115 или 1,3%, р < 0,0001). Однако число случаев CIN3+ на одно направление на кольпоскопию было одинаково в обеих группах (33% и 32%; р = 0,90). Частота выполнения биопсии в обеих группах также достоверно не различалась (68% и 72%; р = 0,40). При повторном скрининге в основной группе наоборот частота направ¬лений для проведения кольпоскопии была ниже, чем при первичном обследовании (87 или 1,3% и 201 или 2,3%, р < 0,0001), а также ниже чем при повторном скрининге в контрольной группе (87 или 1,3% и 129 или 1,9%, р = 0,003). Также, при повторном скрининге количество выявленных слу¬чаев CIN3+ на одну кольпоскопию было ниже в основной группе в сравнении с контрольной (25% и 40%, р = 0,03). При проведении анализа в отношении CIN2+ резуль¬таты оказались сопоставимыми с данными о CIN3+. В частности, количество выявленных случаев CIN2+ составило на 56% (98/8575 и 63/8580, 95%ДИ 14 – 113; р = 0,006) выше в основной группе в сравнении с контрольной при первичном обследовании, а при последующем скрининге - на 47% (39/8413 и 74/8456, 95%ДИ 22 – 64, р = 0,001) ниже. При отрицательных результатах ЦИ получены достоверные различия в отношении выявления CIN2+ в основной и контрольной группах при пер¬вичном обследовании (соответственно, 29 и 7; р = 0,001) и при повторном скрининге (33 и 63; р = 0,002). Выводы. Применение тестирования на ДНК ВПЧ в программе скрининга на онкопатологию шейки матки способствует более ранней диагностике клинически значимых процессов. Комбинированное тестирование может быть основанием к увеличению временного интервала между скрининговыми обследованиями до минимум 6 лет, считают исследователи. Применение теста на ДНК ВПЧ не привело к существенному увеличению применения кольпоскопии в данном исследовании. До настоящего времени не определен оптимальный скрининговый тест для раннего выявления онкопатологии шейки матки, в том числе неизвестно, насколько целесообразным может быть изолированное определение ДНК ВПЧ, отмечают авторы исследования. Кроме того, для широкого использования данного метода необходимо провести оценку его экономической эффективности. Источник. Bulkmans N.W.J. et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. October 4, 2007; 370: 1764–72.